阿尔茨海默病早期诊断是全球性难题，在美国，阿尔茨海默病的诊断关口已经前移；在中国，更多早期病人无法确诊，错过最佳干预时机，加重疾病晚期负担。 如果不是在社区参与了一项科研项目，66岁的王建国可能要到10年后才发现，自己已经患了阿尔茨海默病。
近几年，他感到记忆力明显下降，经常忘事，因为担心自己患了阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），他主动就诊，希望得到明确诊断。
在两种诊断方法下，王建国得到了两种不同的诊断结论。其中，AD常规诊断结果显示，王建国身体并无明显异常。而医生进一步为其进行的脑内蛋白示踪剂检测却显示，他的大脑内已经有一定量的致病蛋白沉积，可确诊为主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）。SCD是无症状临床前AD的一种可能，提示大脑已经受AD相关病理侵袭。
事实上，在中国的大多数阿尔茨海默病的患者都错过了最佳诊断时间。早在2009年《中华老年医学杂志》发起的AD诊治现状调查即显示，中国AD病人从出现症状到首次确诊的平均时间在1年以上，67%的患者在确诊时为中重度，已错过最佳干预阶段。这种情况至今并无根本性好转。
在美国，阿尔茨海默病的诊断关口已经前移。根据2011年美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会发布的最新诊断标准（简称NIA-AA标准），目前国际公认的AD病程分为三个阶段，一是20年左右的无症状期，二是10年左右的认知功能下降期，第三阶段才是痴呆期，痴呆期则再分为轻、中、重度三个阶段。
相对于以往只对有症状AD进行轻、中、重度分类的诊断标准，NIA-AA标准使得AD诊断关口移至无症状临床前AD阶段。
上海交通大学附属精神卫生中心老年科主任、阿尔茨海默病诊治中心主任肖世富对财新记者解释，这种改变源于AD漫长的起病过程。“在出现明显临床症状前，患者往往已经历了20年左右的无症状期，对无症状期病人的早期识别和干预可以在一定程度上延缓发病时间、降低发病概率。”
王建国的两种诊断结论背后是诊断标准的变化，直接原因则在于诊断方式的不同。
常规诊断方式在准确度和特异性方面存在缺陷，蛋白示踪剂检测则是一种新型检测手段，示踪剂（一种放射性物质）注入人体后，会与患者大脑内造成AD的淀粉样蛋白（即老年斑）相结合，利用PET-CT（正电子发射计算机断层显像）可以精准识别尚无临床症状的早期AD患者，准确率达95%以上。
中国诊断指南亦承认蛋白示踪剂结合PET-CT的检测方式，难点在于诊断工具的缺乏。但由于蛋白示踪剂检测手段尚未在中国获批上市，脑脊液检测患者接受度不高，AD早期检测在中国难以推广。
目前，数家企业已分别研发蛋白示踪剂检测等生物标记物，并先后在美国、日本、欧洲等地获批用于临床诊断，在中国则仅限于小范围科研用途。“现行的操作，患者在非常晚期才能通过症状被确诊而接受治疗。科学的发展已经能够在病程的早期识别AD，但医疗体系却未能跟随科学的进步而作出相应改变。” 礼来制药全球阿尔茨海默病团队副总裁兼平台开发负责人Phyllis Ferrell对财新记者表示。
不过，价格昂贵的蛋白示踪剂是否适用于大规模筛查？如何平衡精准诊断与成本效益的关系？专业人士呼吁更多简便易行的筛查手段的出现。
王建国记忆力明显下降已有4年之久。起初是常常忘记熟人的名字，最近，他两次做饭都忘记关煤气灶，这让他愈发怀疑自己得了阿尔茨海默病。
不过，常规检查显示，王建国除了轻度脑萎缩外，并无其他异常指标。而轻度脑萎缩多见于老年人，并不是阿尔茨海默病的特异性指标。
“通常遇到这种情况，我们会建议病人等一等，明年再来检查，如果有一年病人检查出了明显异常，往往说明疾病有发展的趋势。但这里面存在一个很大的矛盾，如果这个人真的是AD病人，等了一年又一年，其实已经错过了最佳干预时机。” 上海交通大学附属精神卫生中心老年科主治医师、老年科科研助理许桦告诉财新记者。
为什么病人已经出现症状，却无法得到诊断？原因在于，常规诊断方式不能确定早期病人的记忆力下降等症状是否源于阿尔茨海默病，而现有诊断工具又无法识别大脑内的早期病理性改变，导致大量早期阿尔茨海默病患者无法得到确诊。
阿尔茨海默病是一种起病隐匿的神经退行性疾病，发病原因尚未明确。目前存在两个发病机理的主要假说，一是大脑内Aβ淀粉样蛋白异常代谢，在神经元之间沉积形成老年斑，二是Tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结，两种原因都可能导致脑部神经逐渐枯萎，引发阿尔茨海默病，其共同之处是，病变过程最长达20年左右，期间患者并无明显临床症状。
事实上，随着疾病机理认知的加深，在全国范围内，阿尔茨海默病诊断关口不断前移已是共识，此举有望在早期识别更多患者。
肖世富告诉财新记者，美国将AD诊断关口前移至无症状期，跟目前阿尔茨海默病全球新药研发仍然没有太大突破有关。以抗Aβ蛋白类药物为例，尽管可以减少毒性蛋白的生成，却无法阻止疾病的进展。而大量病人在中晚期确诊，又无有效治疗手段，导致家庭和社会负担加重。
2016年《柳叶刀》杂志公布的全球疾病负担研究显示，阿尔茨海默病在中国疾病负担中排名第八。早期干预被认为有助于降低后期疾病治疗和家庭护理负担。
一个典型例子是中国发生的大量老人走失现象。中民社会救助研究院联合今日头条在2016年发布的《中国老年人走失状况白皮书》测算，中国每年约有50万老人走失，平均每天约1370人。白皮书显示，约72%的走失老人出现记忆力障碍，其中25%曾被确诊为老年痴呆。
曾研究老人走失数量和分布的中国政法大学社会工作与社会政策系副主任、社会学院副教授熊贵彬对财新记者表示，由于中国家庭对老年人失智问题重视程度不足，许多早中期患病老人未被确诊。
而通过早期识别，不但可以提醒患者相关风险，更可以针对危险因素进行预防控制。2015年《柳叶刀》杂志刊发的芬兰《多途径共同干预可预防老年痴呆》（FINGER研究），通过对2654名60-77岁的有认知风险的受试者进行的随机对照试验显示，通过控制饮食、运动、认知训练与社交活动、强控制血压和血糖，受试者可以降低35%-53%的AD患病风险。
“谈到AD，大家印象中可能浮现的是长期在保育机构生活的老年人，而实际上，AD的发生远远早于那些晚期症状的出现，早在病程开始的初期阶段，就应该抓住病人进行治疗，这不仅有利于研究，更有利于病人及早用药、获益。”Phyllis Ferrell 介绍。
早期诊断对AD患者尤为重要，现有的诊断方式能否提供支撑？
财新记者了解到，目前AD常规诊断方式包括询问病史、神经科查体，主要依靠神经心理评估测试和MRI（Magnetic Resonance Imaging磁共振成像）。
许桦告诉财新记者，神经心理评估能对早期患者起到一定筛查作用，但准确率仅有60%-70%，MRI则主要用于诊断脑萎缩、脑血管病变，特异性不强，且无法显示AD早期大脑内病变。
随着AD诊断关口前移，以生物标记物为代表的新型诊断工具逐渐被纳入诊断体系。2007年，被称为AD诊断“金标准”的美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）标准，首次将生物标志物纳入诊断支持性标准，以提高AD诊断的特异性和敏感性。2011年NIA-AA修订的诊断标准则将生物标志物纳入AD的科研诊断标准中。
生物标记物指自然发生、可以测量的物质，是人体内能可靠表明疾病是否存在，或衡量疾病风险的物质。
阿尔茨海默病的生物标记物包括体液和影像学检测两大类，其中，体液包括血液、尿液和脑脊液，影像学检测则包括PET-CT、MRI等。
目前能够对AD进行精准诊断的生物标记物主要是脑脊液和结合PET-CT的蛋白示踪剂。其中，脑脊液检测通过腰穿方式，从病人脊椎骨间隙内抽取一定量脑脊液得以实现。
PET-CT蛋白示踪剂检测则通过向病人体内注入蛋白示踪剂，使示踪剂与脑内AD致病因素Aβ蛋白或Tau蛋白结合，再利用PET-CT成像，从而检测出患者大脑内致病蛋白。
肖世富告诉财新记者，两种检测方式的准确率均在90%以上。
“以往确认AD患者脑中的脑蛋白沉积只能通过尸检，蛋白示踪剂的意义在于，能够在活的人体大脑中检测出AD。” Phyllis Ferrell告诉财新记者。
苏州新旭医药有限公司创办人暨执行长张明奎对财新记者进一步介绍，Aβ蛋白示踪剂与Tau蛋白示踪剂略有不同，尽管Aβ蛋白示踪剂可以使大脑内Aβ蛋白成像，从而确诊AD，但并不能对疾病进行分期，无法辨别轻度、中度和重度病人。Tau蛋白示踪剂则可以显示大脑内Tau蛋白的数量和分布，进而判断AD所处阶段。
目前，由GE医疗、美国礼来制药和拜耳公司研发的三种Aβ蛋白示踪剂已于2012年、2013年和2014年分别获美国FDA批准用于临床诊断，目前已于美国、日本和欧洲上市，Tau蛋白示踪剂则仍处于临床研究阶段。
由于起步较晚、上市困难，中国企业研发相对滞后，其中，苏州新旭医药研发的Tau蛋白示踪剂即将结束全球Ⅰ期临床，将启动与上海华山医院的临床研究合作，上海交通大学附属精神卫生中心则正在探索尿液、血液示踪剂产品的研发，此外，上海瑞金医院、上海药研所等获批使用Aβ蛋白示踪剂用于科研，但在全国范围内，蛋白示踪剂尚未获批用于临床使用。
“现行的操作，患者在非常非常晚期才能通过症状被确诊而接受治疗。科学的发展已经能够在病程的早期识别AD，但医疗体系却未能跟随科学的进步而作出相应改变。” Phyllis Ferrell对财新记者表示。
“其实在全世界，AD早期诊断都是非常困难的。中美之间的区别在于，示踪剂产品在美国、日本和欧洲市场已经商业化了。在中国，目前还在等待监管机构的批准。” Phyllis Ferrell表示。
正如Phyllis Ferrell所言，尽管AD早期诊断和干预成为医学界共识，但能够用于早期诊断的生物标记物检测手段在中国仍不可及。不过，要解决AD患者早期干预问题，除了审批效率问题，更需要考虑现有诊断方式大规模推广的可行性。
财新记者了解到，利用脑脊液进行AD检测的技术在中国已经比较成熟，但由于患者接受程度较低，更难用于筛查。“腰穿是有创检查，还可能会带来头痛等副作用，患者往往认为是重病才需要进行的检查，特别是尚无症状的老人，更难接受，所以很难用于早期筛查。”许桦告诉财新记者。
除此之外，尚未在中国获批的蛋白示踪剂是否适合用于大规模筛查？目前业界仍存争议。
“如果能将生物标记物的检测应用于临床实践，将大大提高诊断的准确率，实现患者的早期精准诊断，为治疗和干预提供更充分的时间”。上海交通大学附属精神卫生中心老年科主治医师、老年科科研助理许桦告诉财新记者。
复旦大学附属华山医院PET中心主任管一晖对财新记者表示，由于中国社区内有大量老人，蛋白示踪剂检测可以在社区中起到患者筛查作用，且示踪剂所存放射性物质在正常范围之内，不会对人体产生副作用。
反对者则表示，蛋白示踪剂检测费用高昂，大规模筛查会造成医疗负担加剧。财新记者了解到，蛋白示踪剂检测在美国上市之初定价在8000美元，并且需要叠加PET检查费用，目前的价格则在3000美元左右。
张明奎告诉财新记者，蛋白示踪剂的定价取决于企业的市场策略，各地医疗政策、保险政策不同，定价会有不同。美国对于阿尔茨海默病有较完备的支持体系，商业保险覆盖面广，因此定价也会随之升高。
不过，亦有观点认为，对AD患者的早期筛查和干预能够延缓疾病进程，从而降低疾病晚期的总体负担。“随着AD病程的发展，病人和家庭会不可避免地面临挑战，比如由于错误用药、老人摔倒等情形而住进医院，产生高昂的医疗费用。” Phyllis Ferrell认为。
基于此，学界亦呼吁更多简单可行的检测手段的出现。“蛋白示踪剂的最大价值在于精准诊断，但问题在于临床普及困难，一个更好的办法是，以它为金标准，去开发更多简单便宜的检测方法，比如利用血液、尿液进行检测，这也是目前医学界研究的热门课题。”许桦对财新记者表示。

文字编辑：任波
设计：冷斌
版面编辑：王喆 魏春元 罗静颖（实习）
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